» » Адоптивная иммунотерапия.

загрузка...

Адоптивная иммунотерапия.


Адоптивная (пассивная) иммунотерапия в форме переноса глобулина или специфических антител уже давно внедрена в клиническую практику. Аналогичное использование иммунокомпетентных Т-клеток практически невозможно из-за несовместимости по антигенам системы HLA. Надежды, возлагавшиеся на фактор переноса (трансфер-фактор), практически себя не оправдали. Совершенствование методов клинической иммунологии, в частности способов культивирования и активации Т-лимфоцитов, привело к перспективе получения и дальнейшего переноса клеток, активированных интерлейкином-2 (лимфокин-активированные клетки-киллеры, LAK). Кроме того, полагали, что решающее значение для эффекта in vivo может иметь одновременное введение IL-2. Основным направлением этих исследований был выбран противоопухолевый иммунитет. Было установлено, что у 11 из 25 обследованных больных с метастазирующими, резистентными к терапии опухолями достигается снижение опухолевой массы примерно на 50%. При других клинических состояниях еще не получены отдаленные результаты.


 


Лимфокины и другие цитокины. В иммунном ответе принимает участие целый ряд медиаторов, имеющих значение для процессов пролиферации, дифференцировки и запуска эффекторных механизмов. Учитывая их высокую активность и воздействие на клетки иммунной системы, исследователи предполагали, что при иммунодефицитах возможен заместительный эффект. Развитие этого нового аспекта клинической иммунологии - использование лимфо- и цитокинов в качестве иммуномодуляторов - стало выполнимым при условии совершенствования гибридомной техники, генной инженерии и получения рекомбинантных препаратов. Иммунологическая недостаточность, тяжелые хронические инфекции и злокачественные новообразования были названы в списке показаний к использованию этих биологически активных факторов.





Интерлейкины. Понятие «интерлейкины» объединяет гетерогенную группу факторов, играющих решающую роль в процессах активации и пролиферации лимфоцитов. Они происходят из разных видов клеток, отличаются по своей химической структуре и дают целый ряд дополнительных эффектов. Рассмотрим три типа интерлейкинов.





Интерлейкин-1 (IL-1). Впервые он был описан как «лимфо-цитактивирующий фактор» (LAF). Главным источником IL-1 служат макрофаги разной локализации, включая альвеолярные макрофаги, купферовские звездчатые клетки, адгезивные клетки селезенки и перитонеального экссудата, моноциты. Исходная секреция IL-1 довольно низка, однако она может усиливаться при соответствующей стимуляции (микобактерии, интерферон, мурамилдипептид, ЛПС), а также при участии Т-клеток. PGE2 и кортикоиды оказывают in vitro супрессирующее действие. Основная функция этого фактора связана со стимуляцией Т-хелперов в направлении продукции и секреции IL-2 и опосредованной им Т-клеточной пролиферации.





Кроме того, известны следующие эффекты:





- непосредственное воздействие на В-клетки (наряду с опосредованным через Т-хелперы): индукция Ig-продукции и экспрессии mlg, однако без признаков пролиферации;





- пролиферация и рост фибробластов, индукция секреции коллагеназы и простагландинов синовиальными клетками (повышенная концентрация IL-1 в синовии при ревматоидном артрите), активация подобным образом хондроцитов и фибробластов;





- стимуляция продукции сывороточного милоида;





- подъем температуры, что аналогично, вероятно, влиянию эндогенного пирогена, считают, что эффект осуществляется через гипоталамус;





- продукция белков острой фазы путем воздействия на гепатоциты.





IL-1 состоит из полипептидов. При добавлении хемотрипсина, SDS, повышении температуры свыше 56 °С и рН 2 он инактивируется. Несмотря на сходство по молекулярной массе, IL-1 можно отделить от IL-2. Обычно из культуральной среды мышиных клеток получают высокоочищенную форму. Хотя макрофаги и моноциты называют в качестве единственного источника IL-1, его продукцию обнаруживают в культуре клеток эндотелия, кератиноцитов кожи, астроцитов (возможное значение для участков, недоступных иммунокомпетентным клеткам). Оценкой активности IL-1 служит комитогенный эффект на мышиные тимоциты и показатель пролиферации фибробластов. В научных лабораториях уже имеются в распоряжении моноклональные антитела к IL-1. Исследователи полагают, что возможности радиоиммунного и биологического тестов не всегда совпадают. 1Е (показатель полумаксимума пролиферации тимоцитов) соответствует примерно 1 нг препарата.





Клиническое применение. Факт преимущественной стимуляции Т-клеток послужил основанием для назначения IL-1 при лечении иммунодефицитов, однако возникла проблема, связанная с его коротким периодом полураспада in vivo. Фиксированный на рецепторах IL-1 может оказывать более длительное (пролонгированное) воздействие, этому способствуют и такие меры, как капсулирование препарата, его химическая модификация. Опыт терапии был не всегда успешен, в целом ряде случаев описан лишь временный эффект.





Интерлейкин-2 (IL-2). IL-2 был описан впервые в 1976 г. в качестве Т-клеточного фактора роста (TCGF). В дальнейшем были предложены синонимы: колониестимулирующий фактор (CSF), лимфоцитмитогенный фактор (LMF), тимоцитактивирующий фактор (TAF), тимоцитдифференциирующий фактор (TDF), хелперный фактор клеток-киллеров (KHF). Речь идет об антигенонеспецифическом факторе пролиферации Т- и В-клеток. Он происходит от клеток Т-хелперов (у человека это фенотип CD 4+, у мыши - Lyt 1+2-) и проявляет определенную видоспецифичность. Покоящиеся клетки на продуцируют IL-2. Лишь после контакта с антигенными структурами HLA-DR на Аг-презентирующих клетках они становятся реактивными для IL-1, сначала экспрессируют рецептор для IL-2 (Тас), а затем продуцируют IL-2. В опытах in vitro его секрецию подавляли дексаметазон и циклоспорин А. Клетки Т-супрессоры снижают активность, вероятно, в результате связывания фактора. Соответствующие гены локализуются на хромосоме 4.





Основной эффект IL-2 - пролиферация цитотоксических Т-клеток, при этом не исключается и дифференцирующий эффект. Поскольку заключение об активности лимфокина строится на основании Аг-индуцированной экспрессии рецептора, этот факт служит отличительным критерием для IL-2. IL-2 индуцирует также синтез интерферона, фактор роста В-клеток, фактор их дифференцировки, а также активирует сами клетки-хелперы. Имеются сообщения об известном эффекте непосредственно на В-клетки, что опровергает прежние представления. Более того, соответствующие рецепторы были обнаружены на активированных В-клетках. На NK-активность фактор не оказывал влияния. Действие IL-2 можно блокировать с помощью антител к IL-2-рецепторам (анти-Тас). Цитотоксические Т-клетки несут 4-12 000 рецепторов на клетку. После связывания IL-2 клетка входит в S-фазу.





IL-2 - это гликопротеин, состоящий из 133 аминокислотных остатков и дисульфидного мостика в позиции между 58 и 105 (15,4 К), имеющего функциональное значение. Определенная гетерогенность указывает на различие гликозилирования, отчасти димеризации. Углеводный компонент способствует элиминации через гепатоциты. 1Е соответствует примерно 8 нг - показатель, который ответствен за полумаксимальную


Т-клеточную пролиферацию. Доказательства были получены на IL-2-зависимой линии клеток, например Jurkat-линии. В настоящее время у исследователей имеется в распоряжении международный стандарт, осуществлен синтез и налажено производство препарата из Е. coli и дрожжей, однако период полураспада остается коротким (после внутривенного введения мышам - 3,7 мин). Этим объясняется быстрая экскреция лимфокина. Показанием к терапии служат прежде всего состояния, обусловленные эндогенным дефицитом IL-2, такие как некоторые формы иммунодефицитов, осложнения после трансплантации костного мозга. Лечение оказывается безрезультатным при отсутствии соответствующих рецепторов. Успех сопутствовал терапии иммунодефицитов при старении, системной красной волчанке. Временное улучшение иммунологических данных отмечено у больных СПИДом, однако введение IL-2 не приводило к заметным клиническим сдвигам. Одним из возможных показаний называют состояния у больных, получающих высокие дозы кортикоидов, которые блокируют продукцию IL-2. Другим показанием может служить цитостатическая терапия. Во всех рассмотренных случаях шанс на успех ограничен коротким периодом полураспада и наличием сывороточных ингибиторов. Положительные результаты заместительной терапии IL-2 были продемонстрированы на экспериментальных моделях.





Интерлейкин-3 (IL-3). Существование этого фактора еще дискутируется. Полагают, что он способствует Т-клеточной дифференцировке (например, путем индукции 20сс-стероиддегидрогеназы). IL-3 секретируется Т-хелперами. Молекулярная масса этого гликопротеина составляет около 28 К. Он может оказаться идентичным фактору роста тучных клеток (MCGF). IL-3 действует на тучные клетки (Т-зависимая форма), клетки костного мозга (предшественники Т-клеток, гемопоэтические стволовые клетки). В меньшей степени IL-3 стимулирует гранулоциты, однако он не аналогичен соответствующему колониестимулирующему фактору. Препарат еще недостаточно очищен и не выделен в количествах, при которых возможно его терапевтическое использование.





Интерферон (IFN). Термин «интерферон» появился при наблюдении за больными, перенесшими вирусную инфекцию. Оказалось, что в стадии реконвалесценции они были защищены в той или иной степени от воздействия других вирусов. Долгое время причина так называемой вирусной интерференции оставалась неясной, пока в 1957 г. не был открыт фактор, ответственный за этот феномен. В настоящее время термином интерферон обозначают целый ряд медиаторов.





Фактор некроза опухоли (TNF). Этот фактор был впервые описан как продукт секреции активированных макрофагов. Далее было установлено, что TNF высвобождается также из лимфоцитов. Он участвует в цитолизе опухолевых клеток, не обладая при этом определенной специфичностью. Расшифровка аминокислотной последовательности позволила синтезировать препарат с помощью рекомбинантной техники. Многие авторы объединяют оба подфактора. Одновременное введение Y-TNF и TNF дает более выраженный эффект. Наряду с непосредственным цитотоксическим действием возможна активация нейтрофилов и усиление - АЗКЦ. В эксперименте наблюдали воздействие на опухоли, сопровождаемое восстановлением процессов регуляции. Достаточный клинический опыт использования этого фактора пока отсутствует.





Читать далее Повышение иммунитета народными средствами



Автор: admin от 2-05-2011, 09:23, посмотрело: 557

Уважаемый посетитель, Вы зашли на сайт как незарегистрированный пользователь.
Мы рекомендуем Вам зарегистрироваться либо войти на сайт под своим именем.